- PENGERTIAN FARMAKOLOGI MOLEKULER
Farmakologi molekuler adalah ilmu
yang mempelajari mengenai transduksi signal dan mekanisme aksi obat
pada berbagai target aksi obat, meliputi kanal ion, enzim, dan reseptor.
Reseptor pada tingkat molekuler, ikatan obat-reseptor pada membran plasma dan
sel, sistem enzim sebagai target aksimolekul obat, perubahan-perubahan biokimia
karena aksi obat, keragaman reseptor obat dan ekspresi gen yang berperan dalam mekanisme resistensi obat.Sehingga memberikan
penjelasan bagaimana aksi obat sampai level molekuler, sehingga banyak
membantu dalam menjelaaskan bagaimana mekanisme aksi obat. Farmakologi
molekuler menjadi penting karena interaksi obat dengan targetnya bersifat kompleks,
melibatkan sistem seluler yang dinamis. Terjadi pada tingkat molekuler dan
melibatkan serangkaian proses biokimiawi di dalam sel untuk menimbulkan
efek. Ilmu tersebut sudah berkembang pesat di Eropa pada abad ke-19, dengan
pioner seorang ilmuwan jerman bernama “Paul Ehrlich” (1854-1915). Dia
menyatakan obat tidak akan berkerja jika tidak berikatan degan target aksinya
dalam tubuh. Sejak itu perkembangan farmakologi molekuler sangat pesat sekali.
Pada penemuan saat itu sangat fenomenal antara lain: Thomas Renton Elliot
(1877-1961)dan Sir Hendri Dale (1875-1968) menjelaskan tentang konsep transmisi
senyawakimia pada sel saraf yang melibatkan neurotransmitter, suatu senyawa
yang memediasi transfer informasi dari satu sel saraf menuju sel saraf lainnya.
Perkembangan penelitian farmakologi molekuler selanjutnya meliputi kloning gen
pengkode beberapa reseptor, kanal ion, protein regulator, enzim metabolisme.
Dari penelitian tersebut dapat diketahui mekanisme nasib obat dan atau aksi
obat dalam tubuh secara molekuler.
- PENDAHULUAN
Mekanisme kerja obat lainnya adalah berikatan dengan reseptor
karena sebagian besar obat berikatan dengan suatu reseptor. Suatu reseptor dapat
berinteraksi dengan suatu ligan, antara lain: hormone-hormon endogen dan
neurotransmitter, atau agen-agen pengatur lainnya. Pada umumnya obat atau ligan
dapat bertindak sebagai agonis atau antagonis. Agonis merupakan analog hormone endogen dan neurotransmitter, artinya
agonis menimbulkan suatu efek biologis, meskipun efek yang ditimbulkannya bias bersifat
menstimulasi atau menghambat.
Agonis yang berbeda mengaktifkan reseptor dengan tingkat
efektivitas yang berbeda pula. Agonis yang menyebabkan atau menstabilkan proses
konformasi yang kurang produktif disebut agonis parsial. Sebaliknya, obat-obatan
antagonis adalah agen-agen yang menghambat efek-efek yang diperantarai oleh reseptor
setelah dipicu oleh hormone, neurotransmitter, atau obat-obat agonis melalui persaingan
untuk mendapatkan reseptor.
Obat-obat antagonis adalah penghambat kompetitif bagi
agonis dalam mendapatkan reseptor. Namun, baru-baru ini, agen-agen antagonis ditemukan
memiliki aktivitas intrinsic negative, atau bertindak bertolak-belakang dengan agonis
dan menurunkan aktivitas reseptor “basal” (tidak tergantung agonis atau
constitutive).Sebagian antagonis menjadi perantara efek melalui interaksi dengan
lokasi alosterik lain, bukan di tempat berikatannya suatu agonis aslinya
(lokasiortosterik).
- RESEPTOR
Reseptor
merupakan suatu molekul protein di dalam atau di membran sel yang fungsinya untuk
berinteraksi dengan pembawa pesan kimia endogen di dalam tubuh (hormone,
neurotransmitter, mediator kimia bagi system kekebalan tubuh, dan lain-lain)
sehingga dapat memicu respons sel. Reseptor membantu mengoordinasikan respons dari
sel-sel tubuh. Obat-obatan yang digunakan dalam dunia kedokteran memanfaatkan
‘sensor’ kimia ini-baik dengan cara merangsangnya (obat-obatan ini disebut agonis)
atau dengan mencegah mediator endogen atau agonis untuk menstimulasi respons
(obat-obatan ini di sebut antagonis).
Terdapat 4 jenis reseptor berdasarkan perbedaan
letaknya di membran sel dan transduksi sinyal. Reseptor tersebut adalah :
1.
Reseptor yang menggandeng protein G (GPCR:
protein pengikat nukleotida guanine); juga dikenal sebagai protein
metabotropic;
2.
Reseptor yang terkait dengan kanal ion;
juga dikenal dengan reseptor ionotropik atau kanal ion teraktivasi ligan;
3.
Reseptor yang mempengaruhi transkripsi
Gen;
4.
Reseptor yang terkait dengan enzim (mis.,
kinase guanilatsiklase, dll); reseptor ini kemungkinan besar memicu kaskade kinase di dalam sel.
- RESEPTOR YANG MENGGANDENG PROTEIN G
Reseptor yang menggandeng protein G (GPCR) berjumlah lebih
2% dari seluruh gen dalam genom manusia. GPCR dikenal karena keterlibatannnya dalam
fungsi fisologis, termasuk neurotransmisi, pengliahatan, penciuman, aksi
hormone, agregasi platelet, dan kemotaksis leukosit. Induksi fungsi biologis
yang berbeda-beda ini terjadi karena aktivasi sejumlah protein G
heterotrimerik, yang terdiri dari sub unit α dan
sub unit β-y yang saling berkaitan. Sub-unit α
bertanggung
jawab terhadap pengikatan GTP pada GDP serta hidrolisis GTP, sementara sub-unit
βdan
y berkaitan erat dengan suatu kompleks β-y.
Kerumitan transduksi sinyal yang diinisiasi GPCR
tergambar dengan banyaknya protein G, termasuk 18 sub-unit α
yang bias di kelompokkan menjadi empat, 12 sub-unit β,
dan 5 sub-unit y. Protein G umumnya di kenali melalui sub-unit α-nya.
Jadi, kompleks heterotrimerik G memiliki α-G;
Gq memiliki α-G, dan seterusnya. Ada empat
sub-familidari sub-unit y. GPCR diaktivasi oleh sejumlah stimulus, seperti
hormone, kemokin, nukleotida, pembawa pesan yang berasal dari lipid, kation divalen,
dan cahaya.
Di antara mutasi alami GPCR yang menimbulkan penyakit
pada manusia, retensi di dalam sel (intraseluler) adalah defek yang paling
lazim ditemukan untuk fenotip hilangnya fungsi. Retensi intraseluler pernah ditemukan
pada rhodopsin (mutasi menimbulkan retinitis pigmentosa), reseptor vasopressin
V2 (mutasi menimbulkan penyakit Hirschprung), reseptor perasa kalsium/calcium-sensing
receptor (mutasi pada neonatus), reseptor hormone pelepas gonadotropin (mutasi menimbulkan
hipo-gonadisme hipogonadotropik idiopatik), lutropin, dan reseptor follitropin
(mutasi menimbulkan infertilitas).
- KLASIFIKASI RESEPTOR PROTEIN G
Reseptor yang menggandeng protein G dapatdiklasifikasikanmenjadi
6 kelas, antaralain :
Ø Kelas
A (atau 1) (mirip rhodopsin)
Ø Kelas
B (atau 2) (kelompokreseptorsekretin)
Ø Kelas
C (atau 3) (glutamate metabotropic/feromon)
Ø Kelas
D (atau 4) (reseptorferomon)
Ø Kelas
E (atau 5) (reseptor AMP siklik)
Ø Kelas
F (atau 6) (frizzled/smoothened)
1) KelasA : Reseptormirip rhodopsin
Adalah kelompok GPCR
terbesar dan kelompok yang paling banyak diteliti dari sudut pandang fungsional
dan structural. Berikut adalah 21 contoh reseptor mirip rhodopsin:
1.
Reseptor adrenergic
2.
Reseptor purinergik
3.
Reseptor 5-hidroksitriptamin (serotonin)
4.
Reseptor neuropeptide
5.
Reseptor hormone adrenokortikotropik
(ACTH)
6.
Reseptor oreksin
7.
Reseptor bombesin
8.
Reseptor muskarini kasetilkolin
9.
Reseptor dopamine
10.
Reseptor galanin
11.
Reseptor eicosanoid
12.
Reseptor kanabinoid
13.
Reseptor kemokin
14.
Reseptor kinin
15.
Reseptor endotelin
16.
Reseptor histamine
17.
Reseptor melanokortin
18.
Reseptor lisofosfolipid
19.
Reseptor vasopressin
20.
Reseptor somatostatin
21.
Reseptor angiotensin
2) Kelas B: Reseptor sekretin
GPCR mirip sekretin di
antaranya adalah sekretin, kalsitonin, peptide-peptida terkait hormone
paratiroid, dan peptide vasoaktif usus; semuanya mengaktifkan adenilil siklase
dan jalur fosfatidil-inositol-kalsium.
1.
Reseptor CELSR
2.
Reseptor Kalsitonin
3.
Reseptor pelepasan Hormon Kortokotropin
4.
Reseptor Glukagon
5.
Reseptor penghambat angiogenesis spesifik
6.
Reseptor EGF
7.
Reseptor Polipeptida Intestinal Vasoaktif
8.
Reseptor GHRH
9.
Reseptor Hormon Paratiroid
3) Kelas C : Reseptor metabotropik
glutamat
Adalah suatu jenis
reseptor glutamate yang aktif melalui suatu proses metabotropik tidak langsung.
Reseptor ini adalah anggota keluarga Grup C pada reseptor tergandeng Protein G
(GPCR). Sama halnya seluruh reseptor glutamat, mGluR berikatan dengan glutamat
(suatu asam amino yang berfungsi sebagai neurotransmitter eksitasi).
Berikut adalah beberapa
contoh kelas reseptor ini :
1.
Reseptor perasa kalsium (calcium-Sensing
Receptor, CaSR)
2.
Reseptor GABA-B
4) Kelas F : Reseptor
Frizzled/Smoothened
Smoothene adalah suatu protein
tergandeng protein G dan disandi oleh gen SMO di jalur hedgehog (landak) yang
terkonservasi dari lalat sampai manusia. Smoothened adalah sasaran molekuler
siklopamin teratogen.
- RESEPTOR INTI
Reseptor inti merupakan anggota suatu superfamili
yang besar dari faktor transkripsi DNA, yang mengatur program yang terlibat
dalam suatu spectrum fenomena fisiologis yang luas. Penjajaran sekuen dan
bangunan pohon filogenetik menghasilkan suatu klasifikasi keluarga reseptor
inti pada manusia menjadi enam kelompok evolusioner dengan ukuran yang tidak
sama :
- Kelompok yang besar memiliki TR, RAR, VDR (NR111), dan PPAR, seperti ROR, Rev-erb, CAR (NR113), PXR (NR112), LXR, dan lain-lain;
- Kelompok yang termasuk RXR, COUP-TF, dan HNF-4;
- Kelompok subfamily yang termasuk receptor steroid seperti ER, GR dan AR, serta ERR;
- Kelompok kecil yang memiliki kelompok klon B yang diinduksi faktor pertumbuhan saraf dari reseptor, yaitu [NGFI-B (NR4A1), NURR1 (NR4A2), dan NOR1 (NR4A3)];
- Kelompok kecil lainnya yang memiliki faktor steroidogenik 1 (NR5A1) dan reseptor-reseptor yang terkait dengan Droshopila FTZ-F1;
- Subfamili yang hanya memiliki reseptor GCNF1 (NR6A1); Yang tidak begitu cocok dengan subfamily lainnya.
- TRANSDUKSI SINYAL RESEPTOR INTI
Reseptor inti dapat di kelompokkan kedalam dua kelas
besar menurut mekanisme aksi serta distribusi subsel saat ligannya tidak ada.
Senyawa lipofilik kecil, seperti hormone alami dapat melewati membrane sel dan
dapat mengikat diri ke reseptor-reseptor inti yang terletak di sitosol (NR Tipe
1) atau nucleus sel (NR Tipe 2 ). Hal ini menyebabkan perubahan pada konformasi
reseptor, yang dapat memicu sejumlah kejadian-kejadian hilir (tergantung kepada
kelas mekanismenya, tipe I atau tipe II) dan akhirnya menyebabkan upregulasi
atau downregulasi ekspresi gen. Selain itu , dua kelas tambahan Tipe III (yang
merupakan varian tipe I) dan tipe IV
(yang mengikat DNA sebagai monomer) juga telah diketahui.
Oleh sebab itu , rseptor inti dapat di bagi lagi
kedalam empat kelas mekanisme.
1.
TIPE
I
Pengikatan ligan ke
reseptor inti tipe I di dalam sitosol menyebabkan disosiasi atau pemisahan
protein-protein homo-dimerisasi, translokasi atau perpindahan dari sitoplasma
ke inti sel, dan pengikatan ke sekuen DNA spesifik yang di kenal sebagai unsure
respons hormone (hormone response element,
HRE).
2.
TIPE
II
Berbeda denga tipe I,
selain mengikat diri ke DNA sebagai heterodimer (biasanya dengan RXR), reseptor
tipe II terdapat di dalam nucleus. Jika ligan tidak ada, reseptor inti tipe II
seringkali membentuk kompleks dengan protein corepressor.
3.
TIPE
III
Reseptor inti tipe III
(terutama subfamily 2) sama dengan reseptor tipe I karena kedua kelas ini
mengikat diri ke DNA sebagai homodimer. Namun berbeda dari tipe I. Reseptor
inti tipe III mengikat diri ke HRE direct repeat, bukan ke HRE inverted repeat.
4.
TIPE
IV
Reseptor inti tipe IV mengikat diri
sebagai monomer atau dimer, namun hanya satu domain pengikatan DNA pada
reseptor ini yang mengikat diri ke satu tempat ikatan HRE. Reseptor tipe IV
ditemukan pada sebgaian besar subfamily reseptor inti.
- AKSI FARMAKOLOGIS LIGAN PADA RESEPTOR
Potensi farmakoogis reseptor inti terletak pad
kemampuan turunan sintetis untuk memprodusksi atau menghambat aktivitas ligan
alami. Saat ini, agonis dan antagonis sintesis dari sejumlah reseptor inti
digunakan sebagai obat antikanker pada kemoterapi leukemia promielositik akut
(agonis retinoid), kanker prostat (antagonis androgen), dan kanker payudara
(antagonis esterogen). Selanjutnya, glukokortikoid digunakan segbagai obat
imunosupresi dan antiinflamasi. Namun, penggunaan ligan alami untuk keperluan
terapi seringkali terhalang oleh spesifisitasnya yang rendah dan menimbulkan
toksisitas ketika ligan ini digunakan dengan dosis terapi.
- RESEPTOR YANG TERKAIT TIROSIN KINASE
Tirosin Kinase (TK) adalah suatu kelas enzim
tersendiri, yang bertanggung jawab terhadap fosforilasi residu tirosin pada
protein sasaran.
Reseptor
tirosin Kinase (RTK) memegang peranan penting dalam proses transduksi sinyal
dan komunikasi antar sel. RTK bertindak sebagai reseptor permukaan sel untuk
sejumlah faktor pertumbuhan dan hormone yang sangat penting. Selain peran
penting yang dimainkan RTK ini sebagai pengatur (regulator) proses sel normal,
RTK juga memiliki sisi negative, yakni perannya dalam inisiasi dan perkembangan
sejmlah sel kanker. Pada kanker tipe ini,
translokasi (pemindahan) gen menghasilkan penggabuan protein kinase disertai
aktivitas yang terkontrol.
RTK
terdiiri dari empat domain:
i.
Domain pengikatan ligan ekstraseluler
ii. Domain tirosin kinase intraseluler,
dengan sekuens asam amino pada pengikatan ATP dan daerah-daerah pengikatan
substrat yang terpelihara oleh protein kinase yang tergantung cAMP(Capk, PKA).
iii.
Domain pengatur (regulatory)
intraseluler.
iv.
Domain Transmembran.
- TRANSDUKSI SINYAL RESEPTOR TIROSIN KINASE
Reseptor kinase transmembran adalah enzim yang
berperan di jalur transduksi sinyal intraseluler dengan memancarkan sinyal dari
reseptor membrane ke bagian dalam sel dan disandarkan ke membrane sel oleh
suatu domain transmembran hidrofobik. Sinyal ekstraseluler diterima enzim ini
melalui pengikatan ligan dngan wilayah luar reseptor membrane, yang merangsang
aktivasi domain sitoplasmik. Proses aktivasi ini memiliki dua tahap yang sangat
penting. Tahap pertama tergantung kepada dimerisasi reseptor yang menebabkan
perubahan konformasi. Pada tahap kedua, TK di autofosforilasi, yang di atur
oleh ligan pengatur. Proses ini menjadi pemicu terjadinya kaskade reaksi
fosforilasi yang mengaktifkan sejumlah protein hingga sinyal mencapai nucleus
dan menyebabkan perubahan ekspresi gen spesifik yang menjadi target kerja.
- KLASIFIKASI RESEPTOR TIROSIN KINASE
Reseptor
Tirosin Kinase dapat di kelompokan ke dalam 10 subfamili berikut :
1.
Subfamili reseptor faktor pertumbuhan
epidermal IRGFR) : EGFR, ERBB2, ERBB4.;
2.
Subfamili reseptor insulin (InsR): IGF1R,
INSR;
3.
Subfamili reseptor faktor pertumbuhan dan
platelet (PDGFR): FLT3;
4.
Subfamili faktor pertumbuhan endotel
vaskuler (VEGFR) : KIT, FLT1, KDR
5.
Subfamili reseptor faktor pertumbuhan
fibroblast (FGFR): FGFR1, FGFR2, FGFR3
6.
Subfamili reseptor faktor pertumbuhan
hepatosit (Met): MET;
7.
Subfamili Eph: EPHA1,EPHA2, EPHA4, EPHA8,
EPHB2;
8.
Subfamili Musk (Reseptor tirosin kinase
spesifik-otot); protein tirosin kinase yang menjangkau membrane : MUSK;
9.
Subfamili Tie (tirosin kinase dengan
domain hemologi lg dan EGF); protein tirosin kinase yang menjangkau membrane :
TIE2
10.
Subfamili Trk (kinase terkait tropomisin)
: TRKA, TRKB, TRKC.
DAFTAR PUSTAKA
Dr. Syamsudin, M.Biomed., Apt.2013. "Farmakologi Molekuler". EGC
DAFTAR PUSTAKA
Dr. Syamsudin, M.Biomed., Apt.2013. "Farmakologi Molekuler". EGC
Tidak ada komentar:
Posting Komentar